林奇綜合征亦稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）基因有害胚系突變所引起的常染色體顯性遺傳性疾病。
林奇綜合征的致病機(jī)制源于 MMR 基因的胚系突變，這一突變直接導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）及相應(yīng)的錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失。MMR基因的突變可能導(dǎo)致其編碼的成熟蛋白無法形成，進(jìn)而失去糾正 DNA 復(fù)制錯(cuò)誤的能力，導(dǎo)致 MSI 發(fā)生。當(dāng) MSI 發(fā)生在負(fù)責(zé)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的基因關(guān)鍵區(qū)域時(shí)，將會(huì)影響相關(guān)基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA 修復(fù)、凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等過程，導(dǎo)致密碼子閱讀框架的移碼突變、蛋白質(zhì)截?cái)嘁约安糠职┱{(diào)控基因失活。這一系列連鎖反應(yīng)不僅導(dǎo)致正?；蚬δ軉适?，更可能因基因突變不斷積累，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
既往數(shù)據(jù)顯示，林奇綜合征在總體人群中患病率為 0.5%~1.0%，是常見的遺傳性腫瘤綜合征之一。結(jié)直腸癌是與林奇綜合征最為相關(guān)的惡性腫瘤，此外子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、輸尿管癌和皮脂腺皮膚癌均與林奇綜合征有一定相關(guān)性。婦科惡性腫瘤中的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌僅次于結(jié)直腸癌，是常見的林奇綜合征相關(guān)惡性腫瘤。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：林奇綜合征攜帶者終身罹患子宮內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為19%~71%，卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為 3%~14%。
林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤的診斷和篩查
目前已有多種分子學(xué)篩查方法用于篩查林奇綜合征，包括：
①IHC：檢測(cè) MMR 基因編碼的 4 種蛋白質(zhì) MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 表達(dá)是否正常，并與正常組織進(jìn)行對(duì)照，特異性識(shí)別引起 MMR 蛋白表達(dá)缺失類型。該檢測(cè)方法簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)，研究顯示，IHC 檢測(cè)林奇綜合征的靈敏度和特異度分別為 91%和 83%，優(yōu)于 MSI 檢測(cè)，是林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤的首選篩查方法。
②MLH1 啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)：MLH1 基因啟動(dòng)子甲基化會(huì)導(dǎo)致 MLH1及PMS2蛋白在 IHC 檢測(cè)中顯示表達(dá)缺失。
③MSI檢測(cè)：若 IHC 檢測(cè)結(jié)果提示 MMR 蛋白表達(dá)缺失，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行 MSI 檢測(cè)。MSI 和 IHC 檢測(cè)具有高度的一致性。
④MMR 基因胚系檢測(cè)，在 IHC 初篩或 MSI檢測(cè)的基礎(chǔ)上，對(duì)患者血液標(biāo)本行 MMR 基因胚系突變檢測(cè)，是目前診斷林奇綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。
推薦意見：
推薦應(yīng)用 IHC 檢測(cè) MMR 蛋白缺失進(jìn)行林奇綜合征初篩，亦可采用 PCR 檢測(cè) MSI-H；
IHC 檢測(cè) MSH2、MSH6 或 PMS2 蛋白表達(dá)缺失，推薦 MMR 基因胚系檢測(cè)；
IHC 檢測(cè) MLH1 蛋白表達(dá)缺失，推薦進(jìn)行 MLH1 甲基化檢測(cè)排除散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌；
IHC 檢測(cè) MMR 蛋白表達(dá)無缺失，但臨床可疑林奇綜合征者建議行 MSI 檢測(cè)，MSI 檢測(cè)提示 MSI-H，推薦 MMR 基因胚系檢測(cè)。
林奇綜合征最終確診需要依靠林奇綜合征胚系檢測(cè)（推薦等級(jí)：2A 類）。
林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤的預(yù)防——手術(shù)預(yù)防
林奇綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)較大，常見于絕經(jīng)前女性。對(duì)已完成生育且攜帶MMR 致病性基因突變者，推薦 40～45 歲進(jìn)行預(yù)防性切除手術(shù)，包括預(yù)防性子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管+/-卵巢切除術(shù)，預(yù)防性切除手術(shù)為最有效且具有成本效益的預(yù)防策略。
推薦意見：
預(yù)防性切除手術(shù)的時(shí)機(jī)和選擇應(yīng)根據(jù)生育意愿、合并癥、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史和胚系突變的類型進(jìn)行個(gè)體化選擇。推薦攜帶 MLH1、MSH2 和MSH6 基因突變的女性應(yīng)在完成生育后，35~40 歲行預(yù)防性切除手術(shù)；PMS2 攜帶者行預(yù)防性切除手術(shù)證據(jù)不足（推薦等級(jí)：2B 類）。
建議在有條件時(shí)可同時(shí)進(jìn)行預(yù)防性婦科與外科手術(shù)（推薦等級(jí)：2A 類）。
推薦術(shù)后采用激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）直至自然絕經(jīng)年齡約 51 歲，或咨詢醫(yī)生后選擇合適的 HRT（推薦等級(jí)：2A 類）。
林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤的預(yù)防——藥物預(yù)防、改善生活方式
激素預(yù)防性治療包括口服復(fù)方避孕藥、 孕激素或應(yīng)用含孕酮宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD）等，是林奇綜合征患者在完成生育和預(yù)防性切除手術(shù)前降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可行選擇。
阿司匹林可降低林奇綜合征相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)病率，在預(yù)防林奇綜合征相關(guān)腫瘤發(fā)生中具有一定積極作用。
吸煙、飲酒和高體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 可能會(huì)增加林奇綜合征攜帶者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。
推薦意見：
激素治療和阿司匹林可降低林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，最佳劑量方案尚未確定，建議作個(gè)體化選擇（推薦等級(jí)：2B 類）；
推薦林奇綜合征患者改善生活方式以降低林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤發(fā)病率（推薦等級(jí)：2A 類）。
林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤的監(jiān)測(cè)
對(duì)攜帶 MMR 基因突變的女性患者進(jìn)行長(zhǎng)期婦科監(jiān)測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)癌前病變或者早期癌灶。
推薦意見：
林奇綜合征患者存在致病或疑似致病的基因變異，且致病基因與腫瘤關(guān)系明確時(shí)，可考慮通過單基因遺傳病檢測(cè)（PGT for monogenic or single gene defects，PGT-M）助孕，但需充分溝通知情 PGT-M 技術(shù)的安全性與局限性（推薦等級(jí)：2A 類）。
推薦意見：
推薦對(duì)林奇綜合征患者進(jìn)行科普宣教，熟悉子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及早期癥狀，在出現(xiàn)任何可疑癥狀和體征時(shí)及時(shí)就診（推薦等級(jí)：2A 類）。
對(duì)無癥狀林奇綜合征攜帶者進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌監(jiān)測(cè)的證據(jù)不足，本共識(shí)不作相關(guān)推薦。
林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤診斷與治療
子宮內(nèi)膜癌是林奇綜合征女性最常見的腸外腫瘤，在林奇綜合征中作為首發(fā)惡性腫瘤出現(xiàn)的概率為 40%~60%。數(shù)據(jù)顯示，攜帶 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 突變的女性 75 歲前患子宮內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為 37.0%、48.9%、41.1%和12.8%。因而，在子宮內(nèi)膜癌患者中篩查林奇綜合征，有助于林奇綜合征的早期診斷，指導(dǎo)患者及其家系中其他成員積極采取措施預(yù)防林奇綜合征相關(guān)腫瘤，對(duì)改善預(yù)后意義重大。
卵巢癌是全球女性婦科癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因。超過 1/5 的卵巢癌是由遺傳易感基因的致病性突變引起，其中 65%~85%患者表現(xiàn)為遺傳性乳腺癌和卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）綜合征，由 BRCA1 或 BRCA2 基因致病性突變引起；林奇綜合征-卵巢癌僅占其中的 10%~15％。現(xiàn)有研究顯示，林奇綜合征-卵巢癌診斷年齡較非林奇綜合征-卵巢癌早 15～20 年，患者平均年齡為 45～46 歲。
推薦意見：
推薦對(duì)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中以下情況進(jìn)行林奇綜合征篩查：
①年輕子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者（子宮內(nèi)膜癌≤60 歲，卵巢癌≤50 歲）（推薦等級(jí)：2B 類）；
②某些特定病理類型子宮內(nèi)膜癌（如子宮內(nèi)膜樣癌或透明細(xì)胞腫瘤）或病灶位于子宮下段的子宮內(nèi)膜癌（推薦等級(jí)：2A 類）；
③非漿液性、非黏液性卵巢癌，尤其卵巢子宮內(nèi)膜樣癌 （推薦等級(jí)：2A 類）；
④具有林奇綜合征相關(guān)腫瘤及癌前病變史（推薦等級(jí)：2A 類）；
⑤≤60 歲的一級(jí)親屬具有林奇綜合征相關(guān)腫瘤（推薦等級(jí)：2A 類）。
推薦意見：
林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤患者初治術(shù)后應(yīng)依據(jù)病理分期、 腫瘤分化程度、 分子特征、腫瘤累及范圍、有無高危因素等進(jìn)行綜合決定輔助治療方案，參照散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌進(jìn)行（推薦等級(jí)：2A 類）。
林奇綜合征-子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能應(yīng)謹(jǐn)慎選擇（推薦等級(jí)：2A 類）。
推薦晚期 （Ⅲ~Ⅳ期）子宮內(nèi)膜癌化療同時(shí)聯(lián)合帕博利珠單抗。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌若為 MSI-H/dMMR 腫瘤，亦可使用帕博利珠單抗單藥作為一線治療方案（推薦等級(jí)：2A 類）。
對(duì)于卵巢癌患者，目前尚不足以推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用（推薦等級(jí)：2B 類）。
參考文獻(xiàn)：
王雅卓,康玉,徐叢劍,等. 林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤綜合管理中國專家共識(shí)（2025年版） [J]. 腫瘤學(xué)雜志, 2025, 31 (01): 2-14.
