免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs) 的問(wèn)世，無(wú)疑是惡性腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，為眾多患者帶來(lái)了前所未有的生存希望，并從根本上改變了多種腫瘤的治療策略。
然而，臨床實(shí)踐的深入揭示， ICIs的應(yīng)用并非總能帶來(lái)預(yù)期療效，有時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)一些非傳統(tǒng)的、亟待深入研究的反應(yīng)模式。其中，腫瘤超進(jìn)展(Hyperprogressive Disease，HPD) 現(xiàn)象，因其在部分患者中導(dǎo)致腫瘤以驚人的速度惡化，并伴隨極差的預(yù)后，已迅速成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)與腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
什么是HPD？
HPD是一種在免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs) 治療期間或治療剛結(jié)束后觀察到的、獨(dú)特的腫瘤快速進(jìn)展模式。其核心特征在于腫瘤生長(zhǎng)速率(Tumor Growth Rate，TGR) 或腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)(Tumor Growth Kinetics，TGK)相比治療前出現(xiàn)顯著增加，和/或極短的治療失敗時(shí)間(Time to Treatment Failure，TTF)，并常伴有患者臨床狀況的迅速惡化以及極為不良的預(yù)后。
HPD與常規(guī)腫瘤進(jìn)展及假性進(jìn)展的區(qū)別：
HPD vs 常規(guī)進(jìn)展：HPD的關(guān)鍵區(qū)別在于其”超?！钡募铀偬匦?。常規(guī)的疾病進(jìn)展(Progressive Disease，PD) 通常指腫瘤在治療無(wú)效后，按照其自然的、相對(duì)緩慢的病程發(fā)展或生長(zhǎng)；而HPD則表現(xiàn)為一種爆發(fā)性的、遠(yuǎn)超基線生長(zhǎng)速度的惡化。
HPD vs 假性進(jìn)展(Pseudoprogression)：假性進(jìn)展是ICIs治療中另一種非典型反應(yīng)。其表現(xiàn)為治療初期影像學(xué)上腫瘤體積增大或出現(xiàn)新病灶，但這種增大是由于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥反應(yīng)或腫瘤壞死水腫所致，并非腫瘤細(xì)胞真實(shí)增殖。繼續(xù)治療后，部分假性進(jìn)展患者的腫瘤會(huì)縮小，并可能獲得長(zhǎng)期生存獲益。而HPD患者的腫瘤增大是真實(shí)且持續(xù)的快速生長(zhǎng)，預(yù)后極差。準(zhǔn)確鑒別兩者對(duì)臨床決策至關(guān)重要。
腫瘤超進(jìn)展的分子機(jī)制
腫瘤超進(jìn)展(HPD)的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的多因素事件，是免疫系統(tǒng)、腫瘤細(xì)胞及宿主因素復(fù)雜互作的結(jié)果，并非單一機(jī)制主導(dǎo)。關(guān)鍵通路包括免疫抑制細(xì)胞(Treg，MDSC) 的異常激活、效應(yīng)T細(xì)胞功能障礙、TAMs向促瘤M2型極化、特定基因變異(MDM2/4擴(kuò)增，EGFR突變，KRAS/LKB1共突變，11q13擴(kuò)增)以及可能的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂、腸道菌群失調(diào)等。
超進(jìn)展可以視作是對(duì)免疫治療的原發(fā)性耐藥的一種，其機(jī)制涉及到腫瘤細(xì)胞本身及細(xì)胞外的多個(gè)方面，比如腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)的缺失、免疫抑制細(xì)胞（Treg等）的浸潤(rùn)等等多種因素
腫瘤細(xì)胞內(nèi)在因素的驅(qū)動(dòng)作用
特定基因組變異
1MDM2/MDM4基因擴(kuò)增：MDM2及其同源蛋白MDM4是p53腫瘤抑制蛋白的關(guān)鍵負(fù)向調(diào)控因子。這些基因的擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致p53功能失活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。一種可能的機(jī)制是，ICIs治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-y可能上調(diào)腫瘤細(xì)胞中MDM2的表達(dá)，從而在MDM2擴(kuò)增的背景下進(jìn)一步增強(qiáng)其促癌效應(yīng)，導(dǎo)致HPD。
EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變：表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) 是多種癌癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因。部分研究觀察到，攜帶特定類型EGFR突變的患者(尤其是非經(jīng)典突變或某些耐藥突變)在接受ICIs治療時(shí)，HPD的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。據(jù)報(bào)道，在攜帶EGFR突變的患者中，HPD發(fā)生率可達(dá)20%。機(jī)制可能涉及EGFR突變通過(guò)激活下游信號(hào)通路(如PI3K/AKT， MAPK) 上調(diào)PD-1/PD-L1及CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，或塑造一個(gè)更具免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境。
KRAS與STK11(LKB1)共突變：在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 中， KRAS突變合并STK11 (LKB1)失活突變與原發(fā)性ICIs耐藥及不良預(yù)后相關(guān)。有研究提示這種共突變模式也可能與HPD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。其機(jī)制可能涉及腫瘤免疫微環(huán)境的”冷化”，例如導(dǎo)致中性粒細(xì)胞異常聚集和腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)降低。
染色體11q13區(qū)域基因擴(kuò)增：有研究對(duì)HPD患者進(jìn)行基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)位于人染色體11q13區(qū)域的多個(gè)基因(如CCND 1 (Cyclin D1)， FGF3， FGF4， FGF 19) 的擴(kuò)增在HPD患者中發(fā)生率較高(一項(xiàng)研究中高達(dá)75%)。這些基因大多參與細(xì)胞周期調(diào)控和生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)，其擴(kuò)增可能直接賦予腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)的增殖能力，從而在ICIs治療的特定微環(huán)境下表現(xiàn)為HPD。
表觀遺傳學(xué)調(diào)控異常
表觀遺傳學(xué)改變，如DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等，能夠在不改變DNA序列的情況下影響基因表達(dá)。這些改變?cè)谀[瘤的發(fā)生發(fā)展及免疫應(yīng)答中扮演重要角色。雖然目前關(guān)于特定表觀遺傳標(biāo)記物直接與HPD易感性關(guān)聯(lián)的研究數(shù)據(jù)相對(duì)匱乏，但這是一個(gè)極具潛力的探索方向。例如，某些抑癌基因的啟動(dòng)子高甲基化或癌基因的去甲基化，以及特定miRNA的異常表達(dá)，都可能影響免疫相關(guān)基因的表達(dá)譜和腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲特性，從而間接參與HPD的調(diào)控。
組織學(xué)與分子病理生物標(biāo)志物
腫瘤基因組特征：如前述MDM2/MDM4基因擴(kuò)增、特定EGFR突變、KRAS/LKB1共突變、染色體11q13區(qū)域基因擴(kuò)增等，已被報(bào)道與HPD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)腫瘤資訊，總結(jié)了多種基因標(biāo)志物。這些基因改變的檢測(cè)通常依賴于腫瘤組織樣本的下一代測(cè)序(NGS)。
腫瘤突變負(fù)荷(TMB)： TMB反映腫瘤基因組中體細(xì)胞突變的總數(shù)。高TMB通常與ICIs療效更好相關(guān)，但TMB與HPD的關(guān)系尚不明確，一些研究認(rèn)為極高或極低的TMB值可能都與非典型反應(yīng)有關(guān)，需進(jìn)一步研究。
PD-L1表達(dá)水平：PD-L1是ICIs的重要靶點(diǎn)， 其表達(dá)水平是部分ICIs應(yīng)用的伴隨診斷指標(biāo)。然而，PD-L1表達(dá)本身并不能可靠預(yù)測(cè)HPD的發(fā)生，HPD可見(jiàn)于PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)的患者。
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)：腫瘤組織中特定免疫細(xì)胞亞群的浸潤(rùn)模式和密度可能提供預(yù)后信息。例如，CD163+CD33+PD-L1+巨噬細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞周圍的聚集可能提示HPD風(fēng)險(xiǎn)。
Ki-67指數(shù)：Ki-67是反映細(xì)胞增殖活性的標(biāo)志物。活檢組織中Ki-67指數(shù)的異常升高可能提示腫瘤生長(zhǎng)加速。
綜合利用臨床特征和潛在生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行HPD風(fēng)險(xiǎn)分層，是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)防和監(jiān)測(cè)的前提。
腫瘤超進(jìn)展的預(yù)防與早期干預(yù)展望
鑒于腫瘤超進(jìn)展(HPD) 對(duì)患者預(yù)后的嚴(yán)重不良影響，探索有效的預(yù)防策略和早期干預(yù)手段是當(dāng)前研究的重中之重。
HPD風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別與規(guī)避：某些臨床特征(如高齡、特定腫瘤類型、高腫瘤負(fù)荷、多處轉(zhuǎn)移、局部區(qū)域復(fù)發(fā))和分子標(biāo)志物(如MDM2/4擴(kuò)增、特定EGFR突變、KRAS/STK11共突變等)可能與HPD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。理論上，對(duì)具有這些高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，在選擇ICIs治療時(shí)應(yīng)更為審慎：
更嚴(yán)格的患者篩選：對(duì)于已知HPD風(fēng)險(xiǎn)極高的特定亞群，是否應(yīng)將ICIs作為首選治療，或是否應(yīng)優(yōu)先考慮其他已證實(shí)有效的治療方案(如化療、靶向治療)，值得臨床醫(yī)生在MDT討論中權(quán)衡利弊。
治療前風(fēng)險(xiǎn)告知：對(duì)所有接受ICIs的患者，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，必須充分告知HPD的潛在風(fēng)險(xiǎn)、早期跡象及應(yīng)對(duì)預(yù)案。
參考文獻(xiàn)：
[1]汪峣,張家玉,宋志遠(yuǎn). 腫瘤免疫治療后超進(jìn)展現(xiàn)象的研究進(jìn)展 [J]. 巴楚醫(yī)學(xué), 2023, 6 (01): 116-120.
[2]Park HJ, Kim KW, Won SE, Yoon S, Chae YK, Tirumani SH, Ramaiya NH. Definition, Incidence, and Challenges for Assessment of Hyperprogressive Disease During Cancer Treatment With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021 Mar 1;4(3):e211136. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.1136. PMID: 33760090; PMCID: PMC7991969.
[3]許焱,李耀岐,李偉東,等. 惡性腫瘤免疫治療超進(jìn)展、假性進(jìn)展的研究現(xiàn)狀 [J]. 甘肅醫(yī)藥, 2023, 42 (04): 296-300. DOI:10.15975/j.cnki.gsyy.2023.04.025.
[4]耿海云,華海清,成遠(yuǎn). 腫瘤免疫治療超進(jìn)展的早期預(yù)測(cè)研究進(jìn)展 [J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2022, 27 (09): 853-858.
[5]楊宏,李皓靜,羅丹陽(yáng),等. 腫瘤免疫治療超進(jìn)展的研究和展望 [J]. 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志, 2022, 50 (02): 297-301. DOI:10.15972/j.cnki.43-1509/r.2022.02.036.
