子宮內(nèi)膜癌分子分型臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2024年版）
子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是常見的女性生殖道惡性腫瘤，我國(guó)EC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。2022年估計(jì)我國(guó)新增病例84 520例，死亡病例17 543例。1983年，Bokhman根據(jù)EC的臨床病理特征將其分為Ⅰ型（雌激素依賴型）和Ⅱ型（非雌激素依賴型）。隨著腫瘤相關(guān)研究的迅速發(fā)展，EC的診斷和治療已經(jīng)不僅局限于傳統(tǒng)的組織病理學(xué)領(lǐng)域，探索更精確的分子表達(dá)以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。
癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）EC分子分型已提出10余年，國(guó)內(nèi)專家學(xué)者也越來越重視EC的分子分型，但其臨床應(yīng)用仍處于探索階段。中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)婦科腫瘤學(xué)及病理學(xué)專家，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐，討論并制定了本共識(shí)，旨在指導(dǎo)EC分子分型在臨床診療中的應(yīng)用。
中國(guó)EC患者主要分子特征
推薦意見：建議所有確診為EC的患者在有條件的情況下進(jìn)行分子分型檢測(cè)，檢測(cè)手段及方法推薦參考 2020 年《WHO女性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)修訂版》《子宮內(nèi)膜癌分子檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2021 年版）》（推薦級(jí)別：2A類）。
MMRd型患者在知情同意情況下，建議行林奇綜合征相關(guān)胚系基因突變檢測(cè)，并提供遺傳風(fēng)險(xiǎn)咨詢、評(píng)估及隨診（推薦級(jí)別：2A類）。
EC分子分型指導(dǎo)保留生育功能治療
POLE mut型EC患者發(fā)病年齡較小，腫瘤常為高級(jí)別，存在明顯的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumorinfiltrating lymphocytes，TILs），但具有良好的腫瘤預(yù)后。
推薦意見：
POLE mut型患者預(yù)后較好，建議在嚴(yán)格評(píng)估、可充分去除病灶的情況下，進(jìn)行保留生育功能治療，治療方案建議進(jìn)行臨床試驗(yàn)（推薦級(jí)別：2B類）。
MMRd型EC患者相較于MMR完整型（mismatch repair proficient，MMRp）患者，具有以下特征：體重指數(shù)（BMI）低，臨床分期晚，分化級(jí)別高，深肌層浸潤(rùn)及淋巴脈管間隙浸潤(rùn)（lymphovascular space invasion，LVSI）比例高，以及總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）短。
推薦意見：
MMRd型患者孕激素治療反應(yīng)較差，治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高，不宜首選保留生育功能治療（推薦級(jí)別：2A類）。
若進(jìn)行保留生育功能治療，需綜合個(gè)體化情況及需求，經(jīng)多學(xué)科評(píng)估后慎重決定，建議開展免疫靶向治療臨床試驗(yàn)研究（推薦級(jí)別：2B 類）。
對(duì)于林奇綜合征女性患者，如進(jìn)行保留生育功能治療，需要充分告知失敗風(fēng)險(xiǎn)、患其他腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、子代遺傳風(fēng)險(xiǎn)等，在保留生育功能過程中應(yīng)參照林奇綜合征相關(guān)指南共識(shí)進(jìn)行管理（推薦級(jí)別：2B類）。
NSMP型EC多為低級(jí)別、早分期，雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）高表達(dá)，對(duì)孕激素治療反應(yīng)較好。有研究發(fā)現(xiàn)，在50歲以下的年輕EC患者中，NSMP型患者年齡較其他類型患者更小，其生存期短于POLE突變組，高于MMRd及p53abn組。
推薦意見：
對(duì)NSMP型患者推薦行保留生育功能治療，可聯(lián)合病理學(xué)及分子特征進(jìn)一步分層評(píng)估個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)個(gè)體化治療（推薦級(jí)別：2A類）。
NSMP型患者尚缺乏分子特征，有必要進(jìn)一步研究再分型（推薦級(jí)別：2A類）。
p53abn型的EC多為漿液性癌或透明細(xì)胞癌，具有較強(qiáng)的侵襲性，易發(fā)生 LVSI、肌層浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差，原則上不應(yīng)進(jìn)行保留生育功能治療。
推薦意見：
對(duì)于免疫組化考慮p53abn型患者，建議行基因檢測(cè)（二代測(cè)序）驗(yàn)證（推薦級(jí)別：2A類）。
p53abn型患者預(yù)后較差，孕激素療效不佳，不建議進(jìn)行保留生育功能治療（推薦級(jí)別：2A類）。
分子分型在早期EC患者手術(shù)路徑選擇中的應(yīng)用
推薦意見：
對(duì)于臨床早期EC患者，有條件的地區(qū)可參考子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本的分子分型結(jié)果進(jìn)行術(shù)式選擇，其中POLE mut型、MMRd型及NSMP型患者仍推薦行微創(chuàng)手術(shù)（包括腹腔鏡手術(shù)及機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)，推薦級(jí)別：1類）。
對(duì)于p53abn型患者，由于缺乏相關(guān)臨床證據(jù)，需向患者充分交代開腹與微創(chuàng)手術(shù)的利弊及微創(chuàng)手術(shù)可能帶來的生存風(fēng)險(xiǎn)后，由醫(yī)患雙方共同協(xié)商決定所采用的手術(shù)途徑（推薦級(jí)別：2B類）。
EC分子分型在輔助治療中的應(yīng)用
有回顧性研究提示，分子特征可能影響EC患者接受不同途徑手術(shù)后的預(yù)后情況，對(duì)于POLE mut型及MSI-H型患者，接受微創(chuàng)手術(shù)與開腹手術(shù)后患者的生存情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)于 p53abn 型患者，微創(chuàng)手術(shù)組的 PFS 顯著劣于開腹手術(shù)組。對(duì)于NSMP型患者，盡管目前仍無明確研究證據(jù)提示手術(shù)途徑對(duì)患者預(yù)后存在顯著影響，但考慮其在我國(guó)人群中占比較高，內(nèi)部可能存在一定異質(zhì)性，仍需進(jìn)一步研究探索新的用于患者分層的指標(biāo)，以指導(dǎo)手術(shù)途徑選擇。
推薦意見：
FIGO2023ⅠAm-POLE mut期EC患者無需輔助治療（推薦級(jí)別：2A類）。
無殘留病灶的Ⅲ~Ⅳ期POLE mut型患者是否進(jìn)行輔助治療無數(shù)據(jù)支持，建議開展臨床試驗(yàn)（推薦級(jí)別：2B 類）。
對(duì)于復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、難治型 POLE mut型癌患者，缺乏數(shù)據(jù)，基于其高突變負(fù)荷及PD-1過表達(dá)，二線治療可考慮輔助應(yīng)用靶向PD-1/程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）等分子的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），建議開展臨床試驗(yàn)（推薦級(jí)別：2B類）
推薦意見：
FIGO2023ⅠAm-MMRd 期患者無需進(jìn)行輔助治療（推薦級(jí)別：2A 類）。
FIGO2023ⅠB~ⅠCm-MMRd期患者推薦術(shù)后輔助陰道近距離放療（推薦級(jí)別：2A類）。
FIGO2023ⅡA~ⅡBm-MMRd期患者推薦術(shù)后輔助盆腔外照射放療（推薦級(jí)別：2A類）。
FIGO2023ⅡC~ⅣAm-MMRd 期推薦同步/序貫放化療（推薦級(jí)別：2A類）。
復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性MMRd型患者的二線治療推薦靶向 PD-1/PD-L1 的免疫治療（推薦級(jí)別：2B類）。
MMRd型患者推薦行MLH1啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)，MLH1啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致的 MMRd 型 EC 預(yù)后差，建議開展試驗(yàn)探索最佳的輔助治療策略（推薦級(jí)別：2B類）。
推薦意見：
早期NSMP型患者的輔助治療參照MMRd型。復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NSMP型患者可加行CTNNB1基因檢測(cè)。若該基因突變，化療同時(shí)可考慮聯(lián)合貝伐（珠）單抗（推薦級(jí)別：2B類）。
復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移型MSS/MMRp型患者的二線治療推薦ICI與TKI聯(lián)合治療（推薦級(jí)別：2B類）。
推薦意見：
FIGOⅡCm-p53abn~Ⅳ期患者為高危組，推薦進(jìn)行同步放化療或序貫放化療治療（推薦級(jí)別：2A 類）。
推薦采用免疫組化聯(lián)合熒光原位雜交（FISH）方法進(jìn)行HER2/Neu 過表達(dá)檢測(cè)，若發(fā)生 HER2 過表達(dá)可嘗試在化療同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗治療（推薦級(jí)別：2B類）。
推薦進(jìn)行HRD相關(guān)檢測(cè)，若存在HRD，可嘗試在輔助放化療同時(shí)使用PARP抑制劑治療（推薦級(jí)別：2B類）。
參考文獻(xiàn)：
董陽陽，趙路陽，康南，等. 子宮內(nèi)膜癌分子分型臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2024年版） [J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2024， 40 （06）： 638-644. DOI：10.19538/j.fk2024060114.
