食管癌（ esophageal cancer）是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布2022年中國(guó)惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)情況顯示，食管癌發(fā)病率和死亡率在我國(guó)惡性腫瘤中分居第7位和第5位根據(jù)組織學(xué)類型的不同，食管癌主要包括食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma， EAC）兩種亞型。其中ESCC是我國(guó)主要病理類型，占90%以上。
腫瘤免疫與腫瘤的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，隨著免疫治療的發(fā)展，腫瘤免疫治療正改變著國(guó)內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域的研究方向和治療格局。近年來，以程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡受體配體-1（PD-L1）為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）全面布局食管癌領(lǐng)域，從二線到一線，從單藥到聯(lián)合，免疫治療徹底改變了晚期食管癌的治療格局。目前， 免疫治療聯(lián)合化療已成為晚期食管癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。
2024 NCCN食管癌與胃食管接合部癌指南推薦的一線治療方案
ICIs治療食管癌的作用機(jī)制簡(jiǎn)述
癌癥免疫治療中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的概念出現(xiàn)于20世紀(jì)90年代末，最近十年臨床發(fā)展呈爆炸式增長(zhǎng)。研究顯示，PD-1或PD-L1的單克隆抗體在食管癌及其他多種惡性腫瘤中可以使腫瘤縮小及改善總生存期。它使用患者自身的免疫系統(tǒng)通過抑制免疫檢查點(diǎn)途徑來對(duì)抗惡性腫瘤細(xì)胞。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞內(nèi)在因素[如 PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定-高狀態(tài)（MSI-H/dMMR）]與ICI的療效相關(guān)。
ICIs種類
免疫檢查點(diǎn)分子包括常見的細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 （CTLA-4）、PD-1、PD-L1及其他新型免疫檢查點(diǎn)分子。
NMPA批準(zhǔn)上市的ICIs食管癌適應(yīng)證 （截至2024年3月）
免疫治療的生物標(biāo)志物
程序性死亡配體1（PD-L1）
KEYNOTE系列研究的結(jié)果表明，PD-L1表達(dá)水平越高，免疫治療獲益越明顯。
旨在評(píng)估帕博利珠單抗對(duì)比化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌或腺癌二線治療療效的KEYNOTE-181研究表明，兩組患者的總生存（OS）在總?cè)巳褐械牟町悰]有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是在PD-L1的綜合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS）≥10 分的患者中，帕博利珠單抗顯著延長(zhǎng)了患者的 OS，且其客觀緩解率（ORR）是化療組的 3 倍。
亞組分析顯示，帕博利珠單抗治療在食管鱗癌和亞洲患者中觀察到最大的生存獲益。KEYNOTE-590 研究對(duì)帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單純化療一線治療晚期食管癌患者（包括鱗癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃結(jié)合部腺癌）進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究。在 PD-L1 CPS≥10 分的 ESCC 組、ESCC 組、PD-L1 CPS≥10 組和所有隨機(jī)患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均較單純化療組顯著延長(zhǎng)了 OS，并改善了患者的無進(jìn)展生存（PFS）和 ORR。然而，同樣作為 PD-1 抑制劑，納武利由單抗大多數(shù)情況下不需要通過 PD-L1 表達(dá)來篩選優(yōu)勢(shì)人群。
ATTRACTION-03 是一項(xiàng)納武利尤單抗對(duì)比單藥化療二線治療晚期食管癌的多中心、隨機(jī)、開放三期臨床研究。試驗(yàn)結(jié)果顯示，納武利尤單抗組的中位生存期為10.9個(gè)月，比化療組（8.4 個(gè)月）延長(zhǎng) 2.5 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 23%。無論腫瘤PD-L1表達(dá)水平如何，均可觀察到患者的獲益。
《食管癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用全程管理專家共識(shí)》推薦意見1：對(duì)于計(jì)劃采用 PD-1抑制劑治療的食管癌患者，推薦評(píng)估癌組織中 PD-L1蛋白表達(dá)。具體檢測(cè)指標(biāo)可用聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分 （combined positive score，CPS）、腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性評(píng)分 （tumor positive score，TPS） （證據(jù)等級(jí)：1類；推薦級(jí)別：Ⅰ級(jí)推薦；專家共識(shí)：100%）。
微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）
近年來，另一個(gè)腫瘤免疫生物標(biāo)志物的研究重點(diǎn)是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（micro satellite instability，MSI）。MSI 指基因組中短串聯(lián)重復(fù)序列次數(shù)的增加或者減少，反映了由于錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）異常導(dǎo)致的 DNA 復(fù)制錯(cuò)誤。
MSI 廣泛存在于多種惡性腫瘤中，在結(jié)直腸癌中的研究尤為深入。這類腫瘤往往 TMB較高，且PD-L1表達(dá)水平較高，因而對(duì) PD-1治療的反應(yīng)較好。FDA于 2017年 5月批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性 dMMR/MSI-H 實(shí)體瘤患者的治療。由此，MSI-H/dMMR也正式進(jìn)入到免疫療法伴隨診斷生物標(biāo)志物中。
腫瘤突變負(fù)荷（TMB）
越來越多的研究表明，腫瘤的變異越多，免疫療法的療效越好。因此，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）是近幾年來有前景的免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。
KENOTE158研究通過對(duì)1 073例不同腫瘤類型患者TMB的評(píng)估顯示，TMB-H 患者的 ORR 為 29%，而非 TMB-H 患者的ORR為 6%；基于上述結(jié)果，2020年帕博利珠單抗被 FDA批準(zhǔn)用于成人和兒童 TMB-H腫瘤。但值得注意的是，該生物標(biāo)志物分析報(bào)告中并沒有食管癌患者。食管癌基因突變中位數(shù)排在所有癌種的第 6 位；在 8% 的胃癌、3% 的食管胃結(jié)合部腺癌、2% 的食管腺癌和 3% 的食管鱗癌觀察到 TMB-H 的發(fā)生。一項(xiàng)帕博利珠單抗治療難治性食管癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中納入了39例食管腺癌和10例食管鱗癌患者，在27例可評(píng)估 TMB的患者中，7 例 TMB≥10 mut/Mb，且TMB為10mut/Mb或更高時(shí)，OS有改善的趨勢(shì)（P =0.086）?？傮w看來，TMB 似乎可成為食管癌免疫治療療效的預(yù)測(cè)因子，但仍需要大型的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)證實(shí)。
《食管癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用全程管理專家共識(shí)》推薦意見2：有條件可考慮檢測(cè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定（micro satellite instability，MSI）、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）及新型療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物 （證據(jù)等級(jí)：2類；推薦級(jí)別：Ⅱ級(jí)推薦；專家共識(shí)：100%）。
結(jié)語(yǔ)：
ICIs治療食管癌的未來看起來很有希望，但是仍然存在各種挑戰(zhàn)。
PD-L1是預(yù)測(cè)個(gè)體ICIs治療反應(yīng)的最佳生物標(biāo)志物，已經(jīng)建立了幾個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，例如CPS和TPS，然而，理想的評(píng)分系統(tǒng)尚未揭示，并且用于選擇個(gè)體ICI的生物標(biāo)記仍然未知。最近，在一些胃腸道疾病中報(bào)道了預(yù)測(cè)ICI治療后的治療反應(yīng)和預(yù)后的新生物標(biāo)志物，如腫瘤基因組生物標(biāo)志物、腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)生物標(biāo)志物和液體活檢生物標(biāo)志物，幾個(gè)生物標(biāo)志物的組合是值得注意的。期待未來的前瞻性試驗(yàn)和新技術(shù)的開發(fā)，如單細(xì)胞分析和機(jī)器學(xué)習(xí)，能夠有最佳ICI生物標(biāo)志物的開發(fā)。
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