近年來的科學(xué)研究表明，腫瘤產(chǎn)生的根本原因是基因的變異（包括遺傳學(xué)的變異和表觀遺傳學(xué)的改變）。基因是遺傳信息的基本單位，大體上來講，細胞中有兩類基因與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密不可分，它們分別是原癌基因（proto-oncogene）與抑癌基因（tumor suppressor genes）。
原癌基因的發(fā)現(xiàn)簡史
原癌基因的概念最早源于對腫瘤病毒的研究。
在20世紀初，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)某些動物腫瘤具有傳染性，這促使了對腫瘤病毒的研究。1908年，Peyton Rous從患有肉瘤的雞中分離出了Rous肉瘤病毒（RSV），這是第一次證明病毒可以引起腫瘤的證據(jù)。
但當(dāng)時大多數(shù)學(xué)者對于Rous這一發(fā)現(xiàn)并不認可，甚至是嘲笑。事情的轉(zhuǎn)折發(fā)生在半個多世紀以后。
1970年代，在病毒學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，RSV與ALV（avian leukosis virus，禽類白血病病毒）在進化上距離較近。ALV主要編碼gag、pol、env三個蛋白，這些蛋白對ALV病毒的復(fù)制、逆轉(zhuǎn)錄及基因組整合至關(guān)重要；而RSV病毒要比ALV病毒多出一段序列，研究人員通過實驗發(fā)現(xiàn)，正是這多出的一段序列使RSV獲得了異乎尋常的腫瘤轉(zhuǎn)化能力，這段序列在其他具有腫瘤轉(zhuǎn)化能力的病毒中也有發(fā)現(xiàn)，后來這段序列被命名為src基因（rabbit squamous cell carcinoma）。
缺失了src基因的病毒失去了轉(zhuǎn)化的能力
基于上述發(fā)現(xiàn)，Huebner和Todaro于1969年提出了一個全新的理論，即“致癌基因假說”，他們認為其它的腫瘤病毒基因組中應(yīng)該也含有類似功能的致癌基因，正是這些致癌基因在宿主細胞中的表達才導(dǎo)致了宿主細胞向腫瘤細胞的轉(zhuǎn)化。
1974年，加州大學(xué)舊金山分校的Bishop和Varmus共同領(lǐng)導(dǎo)的實驗室對RSV病毒感染細胞后宿主細胞中src基因的含量進行了測定。實驗產(chǎn)生了意料之外的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，不光RSV病毒感染后的雞細胞中可以檢測到src基因，在正常的雞細胞中也能夠檢測到src基因的存在。此后，一系列的實驗證明，src基因在幾乎所有高等生物基因組中均存在，其中當(dāng)然也包括人類的基因組。為了將病毒和正常細胞中的src基因進行區(qū)分，人們將病毒src基因稱為v-src（v即viral），將正常細胞中的src基因稱為c-src（c即cellular）。
另外，在幾種鳥類的DNA中，src相關(guān)DNA序列也能夠被探測到。與雞的親緣關(guān)系越遠的物種，src探針與其DNA的反應(yīng)就越弱。這些證據(jù)表明，src序列存在于正常細胞中，具有正常細胞基因的性質(zhì)。那么，RSV的src基因是否可能由病毒從正常細胞中獲得呢？假定RSV病毒的祖先缺失src序列，但能夠在雞細胞中進行大量復(fù)制，之后該種病毒通過某些遺傳途徑從宿主細胞基因組中獲得src。所獲得的src序列隨后與病毒基因組整合，成為RSV病毒。
RSV的src基因從正常細胞中獲得過程
在正常有機體的基因組中存在著高度保守的src基因，上萬個雞細胞基因中的這個細胞基因，被類似于RSV病毒的反轉(zhuǎn)錄病毒進行一些細微的改造后，即可能被轉(zhuǎn)化為潛在的病毒癌基因。因為它是一種活性癌基因的前體，因此c-src又被成為原癌基因。原癌基因的概念是革命性的：它暗示正常脊椎動物細胞的基因組攜帶著在特定環(huán)境中有潛力誘發(fā)細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤的基因。
原癌基因被致癌因素激活引起癌細胞發(fā)生與增殖
目前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30多個原癌基因，它們中的很多以最初被發(fā)現(xiàn)的病毒來命名。
現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的原癌基因
RSV病毒激活c-src基因的方式衍生出三個重要的結(jié)論：
①誘發(fā)腫瘤的基因可能早已存在于正常細胞的基因組中。
因為，如果反轉(zhuǎn)錄病毒能夠激活原癌基因使其成為潛在的癌基因，那么其他類型的突變也可能夠產(chǎn)生相似的結(jié)果。
②RSV病毒的所有轉(zhuǎn)化能力都來自于v-src基因。
這揭示了單獨一個癌基因能夠引發(fā)細胞形態(tài)上和生長行為上的極大改變。更普遍地說，這提示了其他能夠引發(fā)癌癥的基因也有多效的作用。
③RSV和其v-src癌基因代表了其他類型的反轉(zhuǎn)錄病毒的行為模式，它們同樣也能夠在體外轉(zhuǎn)化被感染的細胞。c-src基因是第一個被發(fā)現(xiàn)的原癌基因，可能會有其他原癌基因隱藏于細胞基因組中，等待著反轉(zhuǎn)錄病毒識別和激活。
至如今，對原癌基因的研究得到了更深層次的認識和發(fā)展。目前對于原癌基因更全面的認識是：
原癌基因（Proto-oncogenes）是存在于正常細胞基因組中的一類基因，它們在正常情況下參與調(diào)控細胞生長、增殖和分化的過程。在正常生理狀態(tài)下，原癌基因的表達受到嚴格調(diào)控，以確保細胞行為的有序進行。然而，當(dāng)原癌基因受到外界因素如病毒感染、化學(xué)致癌物或輻射等因素的影響時，可能會發(fā)生突變或其他形式的激活，導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)功能發(fā)生異常，從而促進細胞增殖失控，最終可能引起腫瘤的形成。
原癌基因激活機制
原癌基因向癌基因的轉(zhuǎn)化稱為激活。原癌基因可以被多種遺傳機制激活，包括點突變、插入突變、基因擴增、染色體易位和基因重組等。
從原癌基因到癌基因形成示意圖
①點突變：
NSCLC臨床上經(jīng)典的EGFR突變類型為19外顯子缺失突變（19del）和21外顯子點突變（21L858R），分別占比45%、40-50%，同時也在結(jié)直腸癌、乳腺癌等中存在。RAS基因家族的激活均以點突變?yōu)橹?，研究表明約30%惡性腫瘤組織中存在RAS基因突變，尤其K-RAS突變常在肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等中出現(xiàn)。
②插入突變：
NSCLC臨床上非典型的EGFR突變類型主要是EGFR 20外顯子插入突變（20ins），其在中國NSCLC患者中的發(fā)生率僅為0.3%~2.9%。Jonathan W Riess（2018）在 14,483 例 NSCLC 病例中鑒定了 64 個獨特的 EGFRex20ins，最常見的是 D770_N771>ASVDN (21%) 和 N771_P772>SVDNP (20%)。
③基因擴增：
正常情況下一個細胞周期DNA復(fù)制一次，某些情況下DNA可復(fù)制數(shù)十次甚至上百次，從而構(gòu)成基因擴增現(xiàn)象。原癌基因擴增是指特定基因過度表達，拷貝數(shù)增加。在人類腫瘤中擴增的原癌基因基本上屬于三個家族（ERBB、RAS、MYC）之一，如在20-30%乳腺癌中出現(xiàn)的HER2基因擴增，神經(jīng)母細胞瘤中發(fā)生的N-myc基因擴增。
④染色體易位和基因重組：
染色體易位是指不同染色體片段位置的改變，是多種類型癌癥的細胞中的普遍現(xiàn)象，常被用來作為癌癥決定性的診斷表征和治療靶點。染色體易位可能引起基因融合或基因結(jié)構(gòu)破壞。多項數(shù)據(jù)分析表明，基因融合發(fā)生在所有惡性腫瘤中，占人類癌癥發(fā)病率的20%。
原癌基因產(chǎn)物的生理功能
大多數(shù)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)都是復(fù)雜的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的成份，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有著重要的作用。根據(jù)其產(chǎn)物生理功能可分為：
①生長因子：如sis(PDGF-β)，F(xiàn)GF家族(int-2，csf-1等)；
②生長因子受體：具酪氨酸蛋白激酶活性；如ERB家族，包括ERBB、ERBA等，ERB-B1(又稱EGFR,HER1)、ERB-B2(又稱HER2)、ERB-B3(又稱HER3)和ERB-B4(又稱HER4)四個成員；
③非受體酪氨酸蛋白激酶：人基因組中有90個酪氨酸激酶，其中58個是受體酪氨酸激酶、32個是非受體酪氨酸激酶，后者有10個亞家族分別為：ABL、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、JAK、SRC、SYK、TEC；
④絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶(胞質(zhì))：如RAF、RAF-1、MOS、PIM-1；
⑤G蛋白：具GTP結(jié)合作用和GTP酶活性；如RAS家族，包括 H-RAS、K-RAS、N-RAS；
⑤核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)錄因子) ： 如MYC、MYB、FOS、JUN等家族。
